建安十六年，益州牧刘璋派遣法正到荆州迎接先主入蜀，让先主进军攻打张鲁。诸葛亮与关羽留下镇守荆州。先主从葭萌回军进攻刘璋，诸葛亮与张飞、赵云等人率军溯江而上，分兵平定沿途各郡县，与先主会合，一同围攻成都。成都平定，先主任命诸葛亮为军师将军，署理左将军府的事务。先主外出时，诸葛亮常留下镇守成都，提供给前方充足的兵力和军粮。

先主于是即帝位，策亮为丞相曰：“朕遭家不造，奉承大统，兢兢业业，不敢康宁，思靖百姓，惧未能绥。於戏！丞相亮其悉朕意，无怠辅朕之阙，助宣重光，以照明天下，君其勖哉！”亮以丞相录尚书事，假节。张飞卒后，领司隶校尉。

不造：不幸。

绥：安宁。

於戏（wūhū）：同“呜呼”。

阙：过失。

勖（xù）：勉励。

先主于是即帝位，策命诸葛亮为丞相，策文说：“朕遭遇家族的不幸，继承帝位，兢兢业业，不敢享乐安逸，一心想使百姓安定，担心不能做到。呜呼！丞相诸葛亮要明晓我的心意，辅佐我弥补过失，不要懈怠，帮助我重新发扬大汉的光辉，以照明天下，您要努力呀！”诸葛亮以丞相的职位录尚书事，假节。张飞去世以后，又兼任司隶校尉。

章武三年春，先主于永安病笃，召亮于成都，属以后事，谓亮曰：“君才十倍曹丕，必能安国，终定大事。若嗣子可辅，辅之；如其不才，君可自取。”亮涕泣曰：“臣敢竭股肱之力，效忠贞之节，继之以死！”先主又为诏敕后主曰：“汝与丞相从事，事之如父。”建兴元年，封亮武乡侯，开府治事。顷之，又领益州牧。政事无巨细，咸决于亮。南中诸郡，并皆叛乱，亮以新遭大丧，故未便加兵，且遣使聘吴，因结和亲，遂为与国。